Icterul neonatal este colorația gălbuie/galbenă a tegumentelor și sclerelor care traduce un simptom al hiperbilirubinemiei, cauzată la rândul ei de o anomalie la nivelul metabolizării sau a excreției bilirubinei. Bilirubina neconjugata este produsul degradării hemoglobinei care are loc la nivel hepatic, unde este convertită de către enzima uridil-difosfo-glucuronil-transferaza (UDP-GT) în bilirubina conjugata. Aceasta din urmă este solubilă în apă și este excretată rapid în canaliculele biliare. (1)
Nivelul normal de bilirubină în populația pediatrică și cea adultă este mai puțin de 1 mg/dL (17 micromoli/L), din care mai puțin de 5% o reprezintă forma conjugata. Bilirubina conjugata reacționează rapid (direct) cu reactivii. Măsurarea bilirubinei neconjugate în schimb necesită un compus accelerator și este deseori denumită bilirubina indirectă. Icterul este printre din cele mai des întâlnite evenimente neonatale care necesită evaluare de specialitate. Colorația galbenă a tegumentelor și sclerelor este datorată acumulării bilirubinei neconjugate (indirectă). Persistența sau intensitatea icterului în perioada neonatală poate denunță o patologie subiacenta și din aceasta cauză trebuie foarte bine apreciat și urmărit de medicul specialist. Icterul este denumirea clinica a hiperbilirubinemiei. Cu toate acestea, o examinare atentă nu poate detecta icterul neonatal până când nivelul seric al bilirubinei nu depășește 2 mg/dL (34 micromoli/L), dublul valorii normale. (2)
Clasificare icter
|
Hiperbilirubinemie neconjugata |
Hiperbilirubinemie conjugata |
| Productie crescuta | Defect al transportului anionic canalicular organic |
| Hemoliza extravasculara | Sindrom Dubin-Johnson |
| Extravazare | Defectul recaptarii sinusoidale a bilirubinei conjugate |
| Hemoliza intravasculara | Sindrom Rotor |
| Diseritropoieza | Colestaza extrahepatica (obstructie biliara) |
| Boala Wilson | Choledocolitiaza |
| Insuficienta absorbtiei biliribunei la nivel hepatic | Tumori intrinseci si extrinseci |
| Insuficienta cardiaca | Colangita sclerozanta primara |
| Sunturi polisistemice | Colangiopatie in cadrul SIDA |
| Unii pacienti cu sindrom Gilbert | Pancreatite acute sau cronice |
| Medicatie (rifampicina, probenecid, ac flavaspanic) | Stricturi dupa proceduri invazive |
| Insuficienta conjugarii | Anumite infectii parazitare (Ascaris lumbricoides) |
| Sindrom Crigler-Najjar tip I si II | Colestaza intrahepatica |
| Sindrom Gilbert | Hepatite virale |
| Nou nascuti | Hepatite alcoolice |
| Hipotiroidism | Steatohepatite nonalcoolice |
| Etinil estradiol | Hepatita cronica |
| Boli hepatice- hepatite cronice, ciroze avansate | Colangite biliare primare |
| Medicamente si toxine (steroizi, clorpromazina, arsenic) | |
| Sepsis si hipoperfuzie | |
| Boli infiltrative (amiloidoza, limfom, sarcoidoza, TBC) | |
| Nutritie parentarala totala | |
| Colestaza postoperatorie | |
| Dupa transplant de organe | |
| Criza hepatica in siclemie | |
| Sarcina | |
| Boli terminale hepatice |
Etiologia (cauzele) icterelor neonatale în funcţie de vârsta de apariţie
Prezent la naştere sau apărut în primele 24 de ore:
- eritroblastoza fetală;
- hemoragie ascunsă;
- sepsis;
- infecţie cu citomegalovirus;
- rubeola congenitală;
- toxoplasmoza congenitală.
Apărut în ziua a doua sau a treia:
- cel mai frecvent: „fiziologic”;
- uneori forme mai severe: sindrom Crigler-Najjar, hiperbilirubinemia neonatală familială tranzitorie.
Icterul survenit între 3 şi 7 zile:
- septicemie;
- alte infectii: lues, toxoplasmoză, citomegalovirus;
- poliglobulie şi icterul secundar unor echimoze sau hematoame poate surveni în această perioadă, uneori mai precoce (prematuri – prima zi).
Icterul după prima săptămână:
- icterul sugarului alimentat la sân;
- septicemii;
- atrezia congenitală a căilor biliare;
- hepatită;
- rubeolă, infecţie herpetică;
- galactozemie;
- hemolize corpusculare (microsferocitoze) cu anemie hemolitică post-medicamentoasă.
Persistenţa icterului peste o lună:
- sindromul de bilă groasă (după anemii hemolitice);
- colestază din alimentaţia parenterală totală;
- hepatită;
- boala incluziunilor citomegalice (3)
Elemente de diagnostic pozitiv
Deficitul de UDP-GT are drept rezultat reducerea procesului de conjugare a bilirubinei, dar nu este considerat un factor major în producerea icterului.
Abilitatea ficatului nou-născutului de a excreta bilirubina conjugată şi alţi anioni este mult limitată, ceea ce duce la creşterea nivelurilor de bilirubină.
La nou-născut, flora digestivă este săracă sau absentă, nerealizându-se procesul de reducere a bilirubinei. Intestinul nou-născutului posedă b-glucuronidază, enzimă ce hidrolizează bilirubina, producând bilirubină neconjugată. Aceasta poate trece în circulaţia entero-hepatică printr-un proces de reabsorbţie.
Excreţia bilirubinei este limitată de următorii factori:
- ligandina hepatică deficitară;
- conjugare hepatică redusă prin sinteza şi activitatea scăzută a UDP-GT;
- excreţia hepatică întârziată;
- circulaţia entero-hepatică crescută a bilirubinei, de 6 ori mai intensă decât la adult.
Plan terapeutic în funcție de etiologie
În cadrul examinării inițiale, pacientul are o înfățișare “toxică”, care poate sugera sepsisul sau o alta patologie subiacentă. Tegumentele și sclerele vor fi examinate sub o lumina potrivita, de preferat în lumina naturala. Pacienților cu pielea mai melaninizata li se vor examina cu atenție palmele și tălpile. În pacienții cu hiperbilirubinemie (2-3 mg/dL) icterul poate fi mai subtil și posibil să fie doar la nivelul sclerelor. Icterul ar trebui bine diferențiat de carotenodermie, caz în care pielea va avea o nuanță mai degrabă galben portocalie, cu precădere colorația se va afla la nivel plantar și palmar, sclerele vor fi normal colorate, iar nivelul seric al bilirubinei va fi normal. Paloarea și/sau schimbările valorilor semnelor vitale (tahicardie,hipotensiune) pot indica anemie secundară pierderii massive de sânge sau hemolizei. Hematoamele cu dimensiuni mari pot sugera hemoliza extravasculara ca fiind cauza hiperbilirubinemiei.
La palparea abdomenului, hepatomegalia sugerează posibilitatea unei hepatite (virale, medicamentoase) care poate fi cauza hiperbilirubinemiei datorate disfuncției hepatocelulare. Splenomegalia pe de altă parte poate sugera sechestrare splenica în cadrul siclemiei, hipertensiune portal sau o hemoliza autoimuna care ar putea avea loc în cadrul lupusului eritematos sistemic. (4)
Fototerapia
Este un mecanism de detoxifiere pentru bilirubina prin utilizarea energiei luminoase pentru a-și schimba structura și a o transforma în molecule care pot fi excretate, chiar dacă procesul de legare este insuficient.
Fototerapia transformă bilirubina în fotoizomeri galbeni și produse de oxidare incolore. Lipofilicitatea lor este mai mică decât cea a bilirubinei și nu este necesară expulzarea conjugatelor hepatice. Ulterior, izomerii fotosensibili sunt eliminați în principal în bilă, iar produsele de oxidare sunt eliminate în principal în urină.
Principiul fototerapiei se bazează pe utilizarea lămpilor fluorescente cu cea mai bună lungime de undă de absorbție a bilirubinei (459 nm). Pe măsură ce transmitența la nivelul pielii crește odată cu creșterea lungimii de undă, lungimea de undă optimă pentru fototerapie se situează în intervalul de 460-490 nm, ceea ce corespunde spectrului vizibil al luminii albastre. Fototerapia nu folosește lumină ultravioletă (l <400 nm) din cauza riscului de arsuri ale pielii, prin urmare nu se indică faptul că icterul neonatal ar trebui să fie expus la soare mult timp.Fototerapia este indicată în icterele cu bilirubină indirectă: hiperbilirubinemie fără incompatibilitate sau incompatibilitatea în sistemele AB0 și Rh.
Fototerapia este contraindicată în următoarele cazuri: când este necesară exsanguinotransfuzia, pentru boală hemolitică severă cu anemie severă; sepsis; afecţiuni hepato-celulare sau obstructive.
Exsanguinotransfuzia
Este indicată în următoarele cazuri:
- icter hemolitic sever, bilirubină în cordonul ombilical> 6 mg / dl;
- anemie obiectivată de sânge din cordon, Hb <12 g / dl, Ht <35%;
- anasarca feto-placentară, după obținerea echilibrării cardiopulmonare;
- daca după 6 ore postpartum, bilirubina crește cu o viteză> 0,5 mg / dl / h și bilirubină serică> 15 mg / dl în primele 48 de ore de viață.
Tratament medicamentos:
- albumină-1 g / kgc (5 ml soluție 20%) – leagă bilirubina indirectă, în scopul conjugării acesteia la nivelul ficatului, cu utilizare limitată;
- metaloporfirine – se consideră producția de bilirubină este redusă și sunt condiderate un medicament viitor pentru tratamentul bilirubinemiei directe sau indirecte în cadrul icterului, dar există puține studii neonatale și o utilizare limitată;
- fenobarbitalul- inductorul enzimatic crește legarea bilirubinei și stimulează activitatea UDP-GT. În prezent, datorită riscului ridicat de neurotoxicitate, utilizarea fenobarbitalului este în general interzisă, ceea ce depășește beneficiile metabolismului bilirubinei.
Reîntorcandu-ne la cazul clinic
Primul lucru care trebuie întrebat în cadrul anamnezei ar fi „de cât timp a apărut, în ce context și daca a asociat sau nu febră/vărsături/scaune absente sau foarte rare?”
Sugarul este trecut de vârstă la care ar fi putut apărea incompatibilitatea de grup/Rh, icterul datorat alăptării la sân sau icterul fiziologic. În anamneza trebuie să includem momentul apariţiei icterului, icter în familie, grupa de sânge (în sistemele AB0, Rh), prezența și titrul anticorpilor materni.
Dacă familial există istoric, putem include în suspiciuni: hepatitele congenitale, hemolize de cauze genetice (sferocitoza ereditară; deficite enzimatice: deficit de G6PD, piruvatkinază; hemoglobinopatii: talasemia, b-talasemia), sindrom Gilbert, sindrom Crigler-Najjar, icterul familial nehemolitic (tip I şi tip ÎI), polimorfism OATP-2.
De asemenea, în funcție de vârstă de gestație, prematurii pot fi predispuși la icter prelungit. Iar prematurii târzii (între 34 și 36 săptămâni și 6 zile) pot avea dificultăți în hrănirea la sân, lucru care de asemenea poate duce la icter datorita deshidratării și a aportului inadecvat de calorii, rezultând în scăderea în greutate a sugarului. Cantitatea inadecvată de hrană primită poate cauza încetinirea eliminării bilirubinei și creșterea intrahepatica a bilirubinei.
În cazul prematurilor mici care au fost alimentați mult timp parenteral, icterul poate surveni mai frecvent.
Tot în cadrul anamnezei, se poate stabili administrarea de medicamente (vitamina K, atropina) care ar putea predispune la icter.
La examinarea clinică se pot decela eventuale peteșii, hematoame, care ar putea indica extravazarea sanguina și care pot cauza icter.
În funcție de alte semne clinice, mai putem stabili alte posibile diagnostice, precum:
- macrosomia -> (mama diabetică) posibilitatea policitemiei sau a eritropoiezei ineficiente
- vărsături asociate -> posibil stenoza pilorică, ileus meconial sau obstrucție intestinala
- absența scaunelor -> posibilitatea de obstrucție intestinală
- sindrom Down -> posibil hipotiroidism
- hepatomegalie -> hepatite virale sau induse medicamentos
- splenomegalia -> sechestrare splenică în cadrul siclemiei, hipertensiune portala sau o hemoliză autoimună
- afectare cutanată asociată -> rubeolă, infecţie herpetică
- înfățișare toxică -> sepsis
În funcție de examenele de laborator și a examinării ecografice se pot stabili felul hiperbilirubinemiei (indirecta sau directă) și posibilele obstrucții de cai biliare. Se vor efectua analize de sânge: hemograma completă, bilirubina totala, directă și indirectă, fosfataza alcalilna, enzime hapatice (ALT, AST), INR, albumina. Dacă se bănuiește hipotiroidism, atunci se vor adaugă T3, T4, TSH. Dacă la icter s-au adăugat semne digestive sau dacă sugarul este mic pentru vârstă, se vor face și nivelurile serice de Na, K, Cl. De asemenea, dacă mama este diabetică, se va măsură și glicemia, iar dacă se bănuiește un sepsis ar putea fi adăugat și un panel TORCH.
În urma ecografiei se vor stabili posibilele diagnostice chirurgicale.
Printre cele mai posibile cauze ale icterului ar putea fi:
- aport caloric și lichidian inadecvat,
- ileus meconial sau obstrucție intestinală,
- hepatite,
- hemolize/hemoglobinopatii,
- sindromul de bilă groasă (după anemii hemolitice),
- obstrucții biliare,
- Sindrom Gilbert/Sindrom Crigler-Najjar.
Plan de tratament
În funcție de fiecare diagnostic dintre cele mai probabile listate mai sus, putem concepe un plan de tratament.
În cazul aportului lichidian și caloric inadecvat și în funcție de cât de grav este afectat sugarul, se vor pune sau nu perfuzii de rehidratare, sau poate fi internat până la reechilibrare. Mama va fi sfătuită în legătură cu hrănirea și alăptarea corecta.
Planul terapeutic în cazul ileusului meconial sau a obstrucției intestinale, se va adresa medicului chirurg pediatru care va stabili tratamentul chrurgical adecvat.
În cazul unei hepatite, se va determina cauza (virală sau indusă medicamentos) și se va trata corespunzător.
Dacă datele de laborator indică o hemoliză sau o hemoglobinopatie, precum talasemie sau siclemie, tratamentul poate fi stabilit împreună cu un medic hematolog pediatru și poate presupune de la transfuzii cronice până la splenectomie, transplant de celule hematopoietice, terapii de chelare a fierului, precum și tratamentul cu hidroxiuree. (6,7)
În etiologia spastică a stagnării bilei se utilizează agenți cu acțiune spasmolitică (drotaverin). De obicei se va amână pe cât posibil tratamentul chirurgical.
În colestază biliară, de orice cauza, fie cholodocolitiaza suspectă sau diagnosticată, fie colangită sclerozanta primară, fie infecțiile parazitare sau stricturile biliare, se recomandă ERCP. (8)
Planul terapeutic pentru sindromul Gilbert diagnosticat este unul strict simptomatic, deoarece nu exista un tratament curativ. În cazul sindromului Crigler-Najjar, în funcție de tipul bolii se pot stabili mai multe variante terapeutice: fototerapia, plasmafereză, administrarea de fosfat de calciu, transplantul de hepatocite sau hepatic, terapie genică (pentru tipul I), și pentru tipul II, deoarece sunt mai puțin predispuși la a dezvolta sechele neurologice, pacienții pot să nu necesite tratarea hipierbilirubinemiei decât în cazul în care aceasta le afectează calitatea vieții; tratamenul va presupune administrarea de fenobarbital. (9,10)
Bibliografie:
- Evaluation of jaundice caused by unconjugated hyperbilirubinemia in children, Oranit Shaked MD, Barbara M Peña MD, MPH, UpToDate, mai 2020
- Classification and causes of jaundice or asymptomatic hyperbilirubinemia, Namita Roy-Chowdhury, PhD, FAASLDJayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP, AGAF, FAASLD, UpToDate, mai 2020
- Icterele neonatale, Maria Stamatin, Andreea- Luciana Avasiloaiei, Revista Pediatru, 06 ianuarie 2016
- Evaluation of jaundice caused by unconjugated hyperbilirubinemia in children, Authors:Oranit Shaked, MDBarbara M Peña, MD, MPH, UpToDate, mai 2020
- Paedriatic gastroenterology, hepatolgy and nutrition, second edition, 2018, Mark Beattie, Anil Dhawan, John Puntis, Akshay Batra, Eirini Kirana
- Management and prognosis of the thalassemias, Authors:Edward J Benz, Jr, MDEmanuele Angelucci, MD, UptoDate, mai 2020
- Overview of the management and prognosis of sickle cell disease, Authors:Joshua J Field, MDElliott P Vichinsky, MD, UpToDate, mai 2020
- ERCP for biliary disease in children, Authors:Moises Guelrud, MDAndres Gelrud, MD, MMSc, UpToDate, mai 2020
- Gilbert syndrome and unconjugated hyperbilirubinemia due to bilirubin overproduction, Authors:Jayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP, AGAF, FAASLDNamita Roy-Chowdhury, PhD, FAASLDXia Wang, MD, PhD, UpToDate, mai 2020
- Crigler-Najjar syndrome, Authors:Namita Roy-Chowdhury, PhD, FAASLDJayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP, AGAF, FAASLD, UpToDate, mai 2020